Apnat (apalutamid) 60mg tabl №120

Descriere Apnat (apalutamid) 60mg tabl №120

ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРИЗНАЧЕННЯ

1.Родова назва:

АПАЛУТАМІД (ПІГУЛКИ) 60мг

Апнат

2. Якісний і кількісний склад

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:

Апалутамід ....... 60 мг

Допоміжні речовини ....... q.s.

Кольори: чорний оксид заліза USP-NF, жовтий оксид заліза USP-NF, діоксид титану IP.

3. Лікарська форма і дозування:

Таблетки, вкриті оболонкою, 60 мг

4. Клінічні особливості

4.1 Терапевтичне показання

Апалутамід показаний для лікування хворих на:

• Метастатичний кастраційно-чутливий рак передміхурової залози (mCSP)

• Неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (nmCRPS) 

4.2 Дозування та спосіб застосування

Рекомендоване дозування

Рекомендована доза Апалутаміду становить 240 мг (чотири таблетки по 60 мг) перорально один раз на день. Ковтайте таблетки цілими. Апалутамід можна приймати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти також повинні одночасно приймати аналог гонадоліберину (GnRH) або їм повинна була проведена двостороння орхіектомія.

Коригування дози

Якщо виникають побічні реакції 3-го ступеня або вище або інші непереносимі побічні реакції, відмовтеся від застосування Апалутаміду. Розгляньте можливість остаточної відміни Апалутаміду при цереброваскулярних та ішемічних серцево-судинних явищах 3 або 4 ступеня [див. Розділ «Побічні реакції та запобіжні заходи»]. Слід остаточно припинити застосування Апалутаміду при підтверджених 

серйозних шкірних побічних реакціях (SCARs) або інших шкірних реакціях 4-го ступеня [див. Розділи «Застереження», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»]. При інших побічних реакціях, коли симптоми покращуються до менш ніж 1 ступеня, до 1 ступеня або початкового ступеня, слід відновити прийом апалутаміду в тій самій дозі або у зменшеній (180 мг або 120 мг), якщо це необхідно.

4.3 Протипоказання

Жодного.

4.4 Особливі попередження та застереження щодо використання

Ішемічні серцево-судинні порушення

У пацієнтів, які отримували апалутамід, спостерігалися ішемічні серцево-судинні порушення, у тому числі такі, що призводили до летального наслідку. Здійснюйте моніторинг ознак та симптомів ішемічної хвороби серця. Оптимізуйте контроль факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як: гіпертонія, діабет або дисліпідемія. Розгляньте припинення застосування апалутаміду при побічних ефектах 3 та 4 ступенів.

У рандомізованому дослідженні (SPARTAN) пацієнтів з nmCRPC ішемічні серцево-судинні ускладнення виникли у 4% пацієнтів, які отримували апалутамід, і у 3% пацієнтів, які отримували плацебо. У рандомізованому дослідженні (TITAN) у пацієнтів з mCSPC ішемічні серцево-судинні події виникали у 4% пацієнтів, які отримували апалутамід, і у 2% пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженнях SPARTAN і TITAN 6 пацієнтів (0,5%), які отримували АПАЛУТАМІД і 2 пацієнти (0,2%), які отримували плацебо, померли від ішемічного серцево-судинного ускладнення. Пацієнти з поточними доказами нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда або серцевої недостатності протягом шести місяців з моменту рандомізації були виключені з досліджень SPARTAN і TITAN.

Випадки переломів

У пацієнтів, які отримували АПАЛУТАМІД, траплялися переломи. Оцінюйте пацієнтів щодо ризику виникнення травм. Моніторинг та догляд за пацієнтами з ризиком переломів здійснюється відповідно до встановлених рекомендацій з лікування, а також з урахуванням застосування препаратів, спрямованих на кісткову тканину. у рандомізованому дослідженні (SPARTAN) пацієнтів з неметастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози переломи сталися у 12% пацієнтів, які отримували апалутамід і у 7% пацієнтів, які отримували плацебо. Переломи 3-4 ступеня сталися у 3% пацієнтів, які отримували апалутамід, та у 1% пацієнтів, які отримували плацебо. Середній час до початку перелому становив 314 днів (діапазон від 20 до 953 днів) у пацієнтів, які отримували апалутамід. У дослідженні SPARTAN не було проведено щоденну оцінку кісткової тканини та лікування остеопорозу препаратами, спрямованими на кісткову тканину.

У рандомізованому дослідженні (TITAN) пацієнтів з метастатичним кастраційно-чутливим раком передміхурової залози переломи виникали у 9% пацієнтів, які отримували апалутамід і у 6% пацієнтів, які отримували плацебо. Переломи 3-4 ступеня були подібними між собою у обох групах і становили 2% випадків.

Середній час від моменту початку лікування до перелому становив 56 днів (діапазон: від 2 до 111 днів) у пацієнтів, які отримували апалутамід. У дослідженні TITAN не проводили щоденну оцінку щільності кісткової тканини та лікування остеопорозу за допомогою препаратів, спрямованих на кісткову тканину.

Випадки падіння

Серед пацієнтів, які отримували апалутамід, випадки падінь спостерігалися частіше у пацієнтів похилого віку. Оцініть пацієнтів на наявність ризику падіння. У рандомізованому дослідженні (SPARTAN) падіння траплялися у 16% пацієнтів, які отримували апалутамід, порівняно з 9% пацієнтів, які отримували плацебо. Ці інциденти не були пов'язані з втратою свідомості або судомами.

Судомні напади

У пацієнтів, які отримували апалутамід, спостерігалися судомні напади. Слід назавжди відмінити застосування препарату у випадках, коли під час лікування у пацієнта розвивається напад судом. Невідомо, чи протиепілептичні препарати запобігатимуть виникненню нападів при застосуванні апалутаміду. Повідомте пацієнтам про ризик розвитку нападу під час прийому апалутаміду, а також про необхідність відмовитися від будь-яких видів діяльності, де раптова втрата свідомості може завдати шкоди їм або іншим людям.

У двох рандомізованих дослідженнях (SPARTAN і TITAN) у п'яти пацієнтів (0,4%), які отримували апалутамід і в одного пацієнта, який отримував плацебо (0,1%), стався судомний напад. Захворювання виникло в період від 159 до 650 днів після початку прийому апалутаміду. Пацієнти з судомними нападами в анамнезі, факторами, що сприяють виникненню судом, або які отримують препарати, що впливають на зниження судомного нападу або провокують їх, були виключені. 

Клінічний досвід повторного застосування апалутаміду пацієнтам, які перенесли судомний напад, відсутній.

Тяжкі шкірні побічні реакції

У пацієнтів, які отримували апалутамід було зафіксовано летальні та загрозливі для життя випадки тяжких шкірних побічних реакцій (SCARs), включаючи синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз (SJS/TEN) та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Спостерігайте за пацієнтами на наявність розвитку SCARs. Консультуйте пацієнтів щодо ознак і симптомів SCARs (наприклад, продромальне підвищення температури, симптоми, схожі на грип, ураження слизових оболонок, прогресуючий шкірний висип або лімфаденопатія). При підозрі на SCAR слід припинити застосування препарату до встановлення етіології реакції. Рекомендується консультація дерматолога. У разі підтвердження SCAR або інших шкірних реакцій 4-го ступеня слід назавжди припинити застосування Апалутаміду.

Токсичність для ембріона та плода

Безпека та ефективність застосування апалутаміду жінкам не встановлені. Зважаючи на механізм дії, апалутамід може спричинити шкоду для плода та втрату вагітності при застосуванні вагітною жінкою. Чоловікам, які мають партнерку з потенційною спроможністю до зачаття, рекомендується використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після прийому останньої дози препарату Апалутаміду.

4.5 Взаємодія лікарських засобів

Вплив інших препаратів на Апалутамід

Сильні інгібітори CYP2C8 або CYP3A4

Сумісне застосування сильного інгібітору CYP2C8 або CYP3A4 збільшує стаціонарну експозицію активних фрагментів (сума вільного апалутаміду плюс скоригований за потенцією вільний N-десметил-апалутамід). Не потрібно коригувати початкову дозу, однак зменшіть дозу апалутаміду відповідно до переносимості.

Очікується, що легкі або помірні інгібітори CYP2C8 або CYP3A4 не впливатимуть на експозицію апалутаміду.

Вплив апалутаміду на інші лікарські засоби

Субстрати CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 та UGT

Апалутамід є сильним індуктором CYP3A4 та CYP2C19 і слабким індуктором CYP2C9 у людини. Супутнє застосування апалутаміду з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP3A4, CYP2C19 або CYP2C9, може призвести до зниження експозиції цих лікарських засобів. Рекомендується замінити ці препарати, якщо це можливо або оцінити втрату активності, якщо прийом ліків продовжується. Одночасне застосування апалутаміду з лікарськими засобами, які є субстратами УДФ (UGT)-глюкуронілтрансферази, може призвести до зниження експозиції. Будьте обережні, якщо субстрати UGT повинні застосовуватися разом з апалутамідом, а також оцініть втрату активності.

Субстрати P-gp, BCRP або OATP181

Було встановлено, що апалутамід є слабким індуктором P-глікопротеїну (P-gp), білка резистентності до раку молочної залози (BCRP) та органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 181 (OATP181). У стабільному стані апалутамід знижував плазмову експозицію фексофенадину (субстрат Pigp) та розувастатину (субстрат BCRP/GATP1B1). Одночасне застосування апалутаміду з лікарськими засобами, які є субстратами P-gp, BCRP або OATP181, може призвести до зниження експозиції цих препаратів. Будьте обачні, якщо субстрати P-gp, BCRP або OATP181 необхідно застосовувати одночасно з апалітамідом та оцініть втрату активності в разі продовження прийому препарату.

4.6 Застосування в особливих групах населення (вагітні жінки, жінки, що годують груддю, педіатричні пацієнти, геріатричні пацієнти тощо)

Вагітність

Оцінка ризику

Безпека та ефективність застосування апалутаміду жінкам не встановлені. Виходячи з механізму дії, апалутамід може завдати шкоди плоду та призвести до втрати вагітності. Немає даних щодо застосування цього препарату вагітними жінками. Препарат не призначений для використання жінками, тому дослідження токсичності апалутаміду для ембріонального та плодового розвитку на тваринах не проводили.

Лактація

Оцінка ризику

Безпека та ефективність застосування апалутаміду жінкам не встановлені. Немає даних щодо наявності апалутаміду або його метаболітів у грудному молоці матері, впливу на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, або впливу на вироблення молока.

Репродуктивний потенціал жінок і чоловіків

Контрацепція

Чоловіки

На підставі механізму дії та результатів дослідження репродуктивної функції тварин слід порекомендувати пацієнтам чоловічої статі, які мають партнерку з репродуктивним потенціалом, використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після прийому останньої дози препарату.

Безпліддя

Чоловіки

За результатами досліджень на тваринах, апалутамід може погіршувати фертильність у чоловіків з репродуктивним потенціалом.

Застосування у дитячому віці 

Безпека та ефективність застосування апалутаміду у дітей не встановлені.

Застосування в геріатрії

З 1327 пацієнтів, які отримували апалутамід у клінічних дослідженнях, 19% пацієнтів були молодше 65 років, 41% пацієнтів були у віці від 65 до 74 років і 40% пацієнтів були у віці 75 років і старше. 

Не було виявлено загальних відмінностей в ефективності між старшими та молодшими пацієнтами. Серед пацієнтів, які отримували апалутамід (n=1073), побічні реакції 3-4 ступеня виникали у 39% пацієнтів віком до 65 років, 41% пацієнтів віком 65-74 роки та 49% пацієнтів віком 75 років і старше. Частота випадків падіння у пацієнтів, які отримували апалутамід на тлі андрогенної деприваційної терапії, була підвищеною у людей похилого віку, виникаючи у 8% пацієнтів віком до 65 років, 10% пацієнтів віком 65-74 роки та 19% пацієнтів віком 75 років і старше.

4.7 Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами 

Апалутамід не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами. Однак повідомлялося про випадки судом у пацієнтів, які приймали апалутамід. Пацієнтів слід проінформувати про цей ризик.

4.8 Небажані ефекти

Загальний огляд

Найпоширенішими побічними реакціями є втома (26%), шкірний висип (26% будь-якого ступеня і 6% ступеня 3 або 4), гіпертензія (22%), припливи жару (18%), артралгія (17%), діарея (16%), падіння (13%) і зниження ваги (13%). Інші важливі побічні реакції включають переломи (11%) та гіпотиреоз (8%).

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень, наведені нижче за категоріями частоти. Категорії частоти визначені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (частота не може бути оцінена за наявними даними). У кожній частотній групі небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 1: Побічні реакції, виявлені в клінічних дослідженнях

a – Частота побічних реакцій представлена на основі плацебо-контрольованого періоду клінічних досліджень;

b – Включає гіпотиреоз, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові, зниження рівня тироксину, аутоімунний тиреоїдит, зниження рівня вільного тироксину, зниження рівня трийодтироніну;

c – Включає транзиторну ішемічну атаку, порушення мозкового кровообігу, порушення мозкового кровообігу, ішемічний інсульт, каротидний артеріосклероз, стеноз сонної артерії, геміпарез, лакунарний інфаркт, лакунарний інсульт, тромботичний інфаркт мозку, судинна енцефалопатія, інфаркт мозочка, інфаркт головного мозку та ішемія головного мозку;

d – Включає прикушування язика;

e – Включає стенокардію, нестабільну стенокардію, інфаркт міокарда, гострий інфаркт міокарда, оклюзію коронарної артерії, стеноз коронарної артерії, гострий коронарний синдром, атеросклероз коронарних артерій, відхилення від норми навантажувального тесту, підвищення рівня тропоніну, ішемію міокарда;

f – Див. розділ "Шкірний висип" у розділі "Опис окремих побічних реакцій;

g – Постмаркетингова побічна реакція;

i – Включає перелом ребер, перелом поперекового хребця, компресійний перелом хребта, перелом хребта, перелом стопи, перелом стегна, перелом плечової кістки, перелом грудного хребця, перелом верхньої кінцівки, перелом крижів, перелом кисті, перелом лобка, перелом вертлюжної западини, перелом щиколотки, компресійний перелом, перелом реберного хряща, перелом лицьових кісток, перелом нижньої кінцівки, остеопоротичний перелом, перелом зап'ястка, відривний перелом, перелом малогомілкової кістки, перелом куприка, перелом тазу, перелом променевої кістки, перелом грудини, стресовий перелом, травматичний перелом, перелом шийного хребця, перелом шийки стегнової кістки, перелом великогомілкової кістки.

Опис окремих побічних реакцій

Висип на шкірі

Шкірний висип, пов’язаний із апалутамідом, найчастіше описували як макулярний або макулопапульозний. Шкірні висипання включали висипання, макулопапульозні висипання, генералізовані висипання, кропив’янку, сверблячі висипання, макулярні висипання, кон’юнктивіт, мультиформну еритему, папульозні висипання, відлущування шкіри, висипання на статевих органах, еритематозні висипання, стоматит, медикаментозне висипання, виразки в ротовій порожнині, пустульозні висипання, пухирі, папула, пемфігоїд, ерозії шкіри, дерматит і везикулярний висип. Побічні реакції у вигляді висипу на шкірі були зареєстровані у 26% пацієнтів, які отримували апалутамід. Висипання на шкірі 3 ступеня (що охоплюють > 30% площі поверхні тіла [BSA]) спостерігалися під час лікування апалутамідом у 6% пацієнтів.

Середня тривалість періоду від появи висипань до їх зникнення становила 83 дні. У 78% пацієнтів висипання зникли в середньому через 78 днів. Лікарські засоби, що застосовувалися, включали місцеві кортикостероїди, пероральні антигістамінні препарати, а 19% пацієнтів отримували системні кортикостероїди. Серед пацієнтів зі шкірними висипаннями переривання дози відбулося у 28%, а зниження дози - у 14%. Шкірні висипання рецидивували у 59% пацієнтів, у яких було переривання дози. Шкірний висип призвів до припинення лікування апалутамідом у 7% пацієнтів, у яких з'явився шкірний висип.

Падіння і переломи

У дослідженні повідомлялося про переломи у 11,7% пацієнтів, які отримували апалутамід і у 6,5% пацієнтів, які отримували плацебо. Половина пацієнтів пережила падіння протягом 7 днів до події перелому в обох групах лікування. Про падіння повідомлялося у 15,6% пацієнтів, які отримували апалутамід, на відміну від 9,0% пацієнтів, які отримували плацебо.

Ішемічна хвороба серця та ішемічні порушення цереброваскулярної системи

У рандомізованому дослідженні (SPARTAN)  у пацієнтів з nmCRPS ішемічні проблеми із серцем виникли у 4% хворих, що приймали апалутамід і у 3% пацієнтів, що отримували плацебо.

У рандомізованому дослідженні (TITAN) у пацієнтів з mHSPC ішемічні проблеми із серцем виникли у 4% хворих, що приймали апалутамід і у 2%, що отримували плацебо. 

У дослідженнях SPARTAN і TITAN 6 пацієнтів (0,5%), які отримували апалутамід і 2 пацієнти (0,2%), які отримували плацебо, страждали від ішемічної хвороби серця.

У дослідженні SPARTAN при середньому періоді експозиції 32,9 місяця для апалутаміду та 11,5 місяця для плацебо ішемічні порушення мозкового кровообігу виникли у 4% пацієнтів, які застосовували апалутамід, та у 1% пацієнтів, які одержували плацебо (див. вище). У дослідженні TITAN ішемічні порушення мозкового кровообігу виникали у подібній пропорції пацієнтів у групах апалутаміду (1,5%) та плацебо (1,5%). У дослідженнях SPARTAN і TITAN 2 пацієнти (0,2%), які отримували апалутамід і жоден пацієнт, який отримував плацебо, померли від ішемічного цереброваскулярного розладу.

Гіпотиреоз

Було зафіксовано гіпотиреоз у 8% пацієнтів, які отримували апалутамід та у 2% пацієнтів, які отримували плацебо, на основі оцінки рівня тиреотропного гормону (ТТГ) кожні 4 місяці. Небажаних явищ 3 або 4 ступеня не спостерігалося. Гіпотиреоз виник у 30% пацієнтів, які вже отримували замісну терапію щитовидної залози в групі апалутаміду і у 3% пацієнтів в групі плацебо. У пацієнтів, які не отримували замісну терапію щитовидної залози, гіпотиреоз виник у 7% пацієнтів, які отримували апалутамід і у 2% пацієнтів, які отримували плацебо. У разі клінічних показань слід розпочати або відкоригувати дозу замісної терапії щитовидної залози

Повідомлення про потенційні побічні реакції

Повідомлення про потенційні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу.

4.9 Передозування

Специфічного антидоту від передозування Апалутаміду не існує. У разі передозування слід припинити застосування Апалутаміду та вжити загальних підтримуючих заходів, доки клінічна токсичність не зменшиться або не зникне.

5. Фармакологічні властивості

5.1 Механізм дії

Апалутамід - це інгібітор андрогенних рецепторів (АR), який зв'язується безпосередньо з ліганд-зв'язувальним доменом АR. Апалутамід пригнічує ядерну транслокацію АR, інгібує зв'язування з ДНК та перешкоджає АR-опосередкованій транскрипції. Основний метаболіт, N-десметил апалутамід, є менш потужним інгібітором АR, і демонструє третину активності апалутаміду в аналізі транскрипційних репортерів in vitro. Введення апалутаміду викликало зменшення проліферації пухлинних клітин та посилення апоптозу, що призводило до зменшення об'єму пухлини у мишачих ксенографтних моделях раку передміхурової залози.

5.2 Фармакодинаміка властивості

Кардіологічна електрофізіологія

Ефект апалутаміду в дозі 240 мг один раз на добу на інтервал QTc оцінювали у відкритому, неконтрольованому, багатоцентровому спеціальному дослідженні QT з однією групою за участю 45 пацієнтів із CRPC. Максимальна середня величина зміни QTCF від початкового рівня становила 12,4 ms (2-сторонній 90% верхній Cl: 16,0 ms). Аналіз "експозиція-QT" вказує на концентраційно залежне збільшення QTcF для апалутаміду та його активного метаболіту.

5.3 Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетичні параметри апалутаміду представлені як середнє значення (стандартне відхилення (SD)), якщо не зазначено інше. Cmax апалутаміду та область під кривою концентрації (AUC) пропорційно збільшувалися після повторних добових доз від 30 до 480 мг (від 0,125 до 2 разів більше рекомендованої дози). При застосуванні рекомендованих доз стабільний стан апалутаміду був досягнутий через 4 тижні, а середній коефіцієнт накопичення становив приблизно 5-кратний показник. Cmax апалутаміду становила 6,0 мкг/мл (1,7), а AUC - 100 мкг-год/мл (32) у стабільному стані. Добові коливання концентрацій апалутаміду в плазмі крові були низькими, із середнім співвідношенням піку до Сmax 1,63. Збільшення очевидного кліренсу (CL/F) спостерігалося при повторному дозуванні, ймовірно, через індукцію власного метаболізму апалутаміду. Ефект автоіндукції, ймовірно, досягав свого максимуму при рекомендованому дозуванні, оскільки експозиція апалутаміду в діапазоні доз від 30 до 480 мг є дозопропорційною. Основний активний метаболіт N-десметилапалутаміду Cmax становив 5,9 мкг/мл (1,0), а AUC - 124 мкг-год/мл (23) у стаціонарному стані після застосування рекомендованої дози. N-десметилапалутамід характеризувався плоским профілем "концентрація-час" у стабільному стані із середнім співвідношенням "пік/западина" 1,27. Середнє співвідношення AUC метаболіту до вихідного препарату для N-десметилапалутаміду після введення повторної дози становить 1,3. На підставі системної експозиції, відносної сили дії та фармакокінетичних властивостей, N-десметил апалутамід, ймовірно, спричиняє клінічну активність апалутаміду.

Абсорбція

Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становила приблизно 100%. Середній час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (tmax) становив 2 години (діапазон: від 1 до 5 годин).

Вплив на харчові продукти 

Застосування апалутаміду здоровим добровольцям натщесерце та з їжею з високим вмістом жирів (приблизно 500-600 калорій, 250 калорій вуглеводів та 150 калорій білків) не призводило до клінічно значущих змін у показниках Cmax та AUC. Середній час досягнення tmax затримувався приблизно на 2 години при прийомі їжі.

Розподіл

Середній видимий об'єм розподілу в стабільному стані апалутаміду становив приблизно 276 л. Апалутамід на 96% та N-десметил апалутамід на 95% зв'язувався з білками плазми крові без залежності від концентрації.

Елімінація

CL/F апалутаміду становила 1,3 л/год після одноразового прийому і зростала до 2,0 л/год у стабільному стані після одноразового прийому на добу, ймовірно, через автоіндукцію CYP3A4. Установлений середній ефективний період напіввиведення апалутаміду у пацієнтів становив приблизно 3 дні у стабільному стані.

Метаболізм

Обмін речовин є основним шляхом виведення апалутаміду. Апалутамід переважно метаболізується CYP2C8 та CYP3A4 з утворенням активного метаболіту, N-десметилапалутаміду. Внесок CYP2C8 та CYP3A4 у метаболізм апалутаміду оцінюється на рівні 58% та 13% після прийому одноразової дози, але змінюється до 40% та 37% відповідно у сталому стані. Апалутамід становить 45%, а N-десметил апалутамід - 44% від загального показника AUC після одноразового перорального прийому радіоактивно міченого апалутаміду 240 мг. 

Виділення

До 70 днів після одноразового перорального застосування радіоактивно міченого апалутаміду 65% дози виводилося з сечею (1,2% дози у вигляді незміненого апалутаміду та 2,7% у вигляді N-десметил-апалутаміду) і 24% - з калом (1,5% дози у вигляді незміненого апалутаміду та 2% у вигляді N-десметил-апалутаміду).

Конкретні групи населення

Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці апалутаміду або N-десметилапалутаміду залежно від віку (18-54 роки), раси (чорношкірі, азіати неяпонської раси, японці), ниркової недостатності від легкого до помірного ступеня (eGFR 30-89 мл/хв/1,73 м2, оцінена за допомогою рівняння модифікації дієти при нирковій недостатності ([MORD])), а також ниркової недостатності або від легкого (за шкалою Чайлда - П'ю) до помірного ступеня (за шкалою Чайлда - П'ю В) порушення функції печінки. 

Вплив тяжкої ниркової недостатності або кінцевої стадії ниркової недостатності (eGFR ≤29 мл/хв/1,73м2, MDRD) або тяжкої печінкової недостатності (Чайлд-П'ю С) на фармакокінетику апалутаміду невідомий.

6. Неклінічні властивості

6.1 Токсикологія або фармакологія для тварин

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Довготривалі дослідження на тваринах для оцінки канцерогенного потенціалу апалутаміду не проводилися. Апалутамід не індукував мутацій в аналізі зворотної мутації бактерій (Ames) і не був генотоксичним ні в аналізі хромосомних аберацій in vitro, ні в аналізі мікроядер кісткового мозку щурів in vivo, ні в аналізі мікроядер щурів in vivo Comet. 

У ході досліджень токсичності повторних доз у щурів-самців (віком до 26 тижнів) та собак (віком до 39 тижнів) атрофія передміхурової залози та сім'яних пухирців, аспермія/гіпоспермія, тубулярна дегенерація та/або гіперплазія чи гіпертрофія інтерстиціальних клітин репродуктивної системи спостерігалися при застосуванні 225 мг/кг/добу у щурів (у 1. 4 рази вище експозиції для людини на основі AUC) та ≥ 2,5 мг/кг/добу у собак (0,9 рази вище експозиції для людини на основі AUC).

У дослідженні фертильності у самців щурів зниження концентрації та рухливості сперматозоїдів, посилення аномальної морфології сперматозоїдів, зниження показників копуляції та фертильності (при спарюванні з нелікованими самками), а також зменшення маси вторинних статевих залоз та придатка яєчка спостерігалися протягом 4 тижнів при застосуванні дози ≥ 25 мг/кг/добу (у 0,8 раза вище експозиції для людини, розрахованої за AUC). Зменшення кількості живих зародків через збільшення втрат до та/або після імплантації спостерігалося впродовж 4 тижнів застосування 150 мг/кг/добу (у 5,7 разів більше, ніж експозиція хурнану за показником AUC). Вплив на самців щурів був оборотним через 8 тижнів після останнього введення апалутаміду.

7. Опис

Апалутамід, діюча речовина препарату АПАЛУТАМІД, є інгібітором андрогенних рецепторів. Хімічна назва: 4-17-(6-Cyano-5- trifluoromethylpyridin-3-yl)-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide). Апалутамід - це порошок білого або ледь жовтого кольору. Апалутамід практично нерозчинний у водному середовищі в широкому діапазоні значень рН.

Молекулярна маса становить 477,44, а молекулярна формула - C21H15F4N5O2S.

Структурна формула:

Апалутамід випускається у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, для перорального застосування, що містять 60 мг апалутаміду. Неактивними інгредієнтами таблетки є: Целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метиленхлорид, кремнію діоксид колоїдний і стеарат магнію.

Таблетки вкриті плівковою оболонкою, доступною у продажу, що містить такі допоміжні речовини: заліза оксид чорний, жовтий оксид заліза, поліетиленгліколь, полівініловий спирт, тальк, діоксид титану.

8. Фармацевтичні особливості

8.1 Несумісність: Несумісність відсутня

8.2 Термін придатності: 

24 місяці

8.3 Інформація про пакування: 

По 60 та 120 таблеток у пляшці

8.4 Вказівки щодо зберігання та використання:

Зберігати при температурі нижче 30°C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

9. Інформація для пацієнтів

Цей лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко виявити нову інформацію щодо безпеки використання цього препарату. Ви можете допомогти, повідомивши про будь-які побічні ефекти, які у вас можуть виникнути. 

Що таке АПАЛУТАМІД?

АПАЛУТАМІД - рецептурний лікарський засіб, що застосовується для лікування раку передміхурової залози:

•який поширився на інші частини тіла і все ще реагує на медикаментозне або хірургічне лікування, що знижує рівень тестостерону;

•який не поширився на інші частини тіла і більше не реагує на медикаментозне або хірургічне лікування, що знижує рівень тестостерону. 

Невідомо, чи безпечний та ефективний АПАЛУТАМІД для жінок. Достеменно невідомо, чи безпечний та ефективний апалутамід для дітей.

Перед прийомом препарату Апалутамід повідомте свого лікаря про всі свої захворювання, у тому числі, якщо у вас:

•У анамнезі є серцеві захворювання;

•Високий кров'яний тиск;

•Діабет; 

•Маєте аномальну кількість жиру або холестерину в крові (дисліпідемія);

•У анамнезі є відомості про судомні напади, черепно-мозкова травма, інсульт або пухлини головного мозку, вагітні або плануєте завагітніти. АПАЛУТАМІД може завдати шкоди вашій майбутній дитині та призвести до втрати вагітності (викидня);

•Маєте партнерку, яка вагітна або може завагітніти;

○ Чоловіки, які мають партнерку, здатну завагітніти, повинні використовувати ефективний контроль за народжуваністю (контрацепцію) під час лікування та протягом 3 місяців після прийому останньої дози апалутаміду;

○ Чоловіки повинні використовувати презерватив під час статевого акту з вагітною жінкою. Порадьтеся зі своїм лікарем, якщо у вас є питання щодо контролю за народжуваністю.

•Годують груддю або планують годувати груддю. Невідомо, чи проникає апалутамід у грудне молоко.

Повідомте свого лікаря про всі ліки, які ви приймаєте, включаючи ліки, що відпускаються за рецептом та без рецепта, вітаміни та рослинні добавки. АПАЛУТАМІД може взаємодіяти з багатьма іншими ліками. Не варто починати або припиняти прийом будь-яких ліків до того, як поговорите з лікарем, який призначив АПАЛУТАМІД. 

Рекомендується знати, які ліки ви приймаєте, а також тримати їхній перелік при собі, щоб показати своєму лікарю та фармацевту, коли ви отримуєте нові ліки.

Як слід приймати АПАЛУТАМІД?

Приймайте АПАЛУТАМІД у точній відповідності

до рекомендацій лікаря. Не припиняйте приймати призначену дозу АПАЛУТАМІДУ без попередньої консультації з лікарем. 

•Приймайте призначену дозу АПАЛУТАМІДУ 1 раз на день, у один і той же час кожної доби.

•Приймайте АПАЛУТАМІД під час прийому їжі або без неї.

•Ковтайте таблетки АПАЛУТАМІДУ цілими.

•Якщо ви пропустили прийом АПАЛУТАМІДУ, прийміть звичайну дозу якомога швидше тієї ж самої доби. Наступного дня поверніться до свого звичного графіку. Не слід приймати додаткові таблетки, щоб компенсувати пропущену дозу.

Під час лікування апалутамідом слід розпочати або продовжити терапію аналогом гонадоліберин (гонадотропін-рилізинг-гормону) (GnRH), якщо ви не перенесли операцію зі зниження рівня тестостерону в організмі (хірургічна кастрація).

Якщо ви прийняли надмірну кількість апалутаміду, зателефонуйте своєму лікарю або зверніться до найближчої лікарні у відділення невідкладної допомоги.

Якщо ви не здатні ковтати таблетки Апалутаміду цілими, ви можете прийняти їх наступним чином:

•Помістіть ваше дозування препарату в контейнер, що містить 120мл яблучного пюре і перемішайте. Не розчавлюйте пігулки.

•Почекайте 15 хвилин та повнорно перемішайте суміш.

•Почекайте ще 15 хвилин і перемішуйте суміш, доки таблетки добре не перемішаються, не залишаючи шматочків.

•Відразу проковтніть суміш за допомогою ложки.

•Додайте до контейнеру 60мл води і відразу ж випийте цю водну суміш. Повторіть цю процедуру, додавши таку ж за об'ємом порцію води та випивши її, щоб впевнитися у тому, що ви прийняли вашу повну дозу препарату.

•Проковтніть яблучне пюре з лікарською сумішшю протягом 1 години після приготування. Не зберігайте апалутамід, змішаний з яблучним пюре.

Якими є ймовірні побічні ефекти препарату?

Апалутамід може спричинити серйозні побічні реакції, включаючи:

•Захворювання серця, інсульт або міні-інсульт. У деяких людей під час лікування апалутамідом може статися кровотеча в мозок або закупорка артерій у серці або в частині мозку, що може призвести до летального наслідку. Ваш лікар буде спостерігати за вами для виявлення ознак і симптомів проблем з серцем або мозком під час лікування апалутамідом. Зателефонуйте своєму лікарю або негайно зверніться за медичною допомогою, якщо у вас:

○ біль у грудях або дискомфорт у стані спокою або при активності;

○ труднощі з розмовою або розумінням, задишка;

○ порушення зору в одному або обидвох органах зору або оніміння чи слабкість обличчя, рук чи ніг, особливо з одного боку тіла;

○ запаморочення, втрата рівноваги або координації, проблеми з ходьбою.

•Переломи та падіння. Лікування апалутамідом може спричинити ослаблення кісток та м'язів і підвищити ризик падінь та переломів. Падіння та переломи траплялися у людей під час лікування апалутамідом.

Ваш лікар буде контролювати ризик падінь та переломів під час терапії апалутамідом

•Припадки. Лікування апалутамідом може підвищити ризик виникнення судом. Вам слід уникати діяльності, де раптова втрата свідомості може завдати серйозної шкоди вам або іншим людям. Негайно повідомте свого лікаря, якщо ви втратили свідомість або у вас стався судомний напад. Ваш лікар припинить прийом препарату АПАЛУТАМІД, якщо під час лікування у вас виникне приступ.

•Тяжкі шкірні реакції. Лікування апалутамідом може спричинити тяжкі шкірні реакції, які можуть бути небезпечними для життя або призвести до смерті. Припиніть прийом АПАЛУТАМІДУ та негайно зверніться за медичною допомогою, якщо у вас з'явилися будь-які з цих ознак або симптомів тяжкої шкірної реакції:

○ сильний висип або висип, який продовжує погіршуватися;

○ пухирі або виразки в роті, горлі, носі, очах або геніталіях;

○ лихоманка або симптоми, подібні до грипу;

○ поява пухирів або лущення шкіри;

○ збільшення лімфатичних вузлів.

Ваш лікар може зменшити дозу, тимчасово припинити або назавжди припинити лікування АПАЛІТАМІДом, якщо у вас виникнуть певні побічні ефекти. Лікарський засіб може спричинити проблеми з фертильністю у чоловіків, що може вплинути на здатність мати дітей. Порадьтеся зі своїм лікарем, якщо вас турбує репродуктивна здатність. Не рекомендується донорство сперми під час лікування АПАЛУТАМІДОМ та протягом 3 місяців після прийому останньої дози препарату. Повідомте свого лікаря, якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, які вас турбують або не зникають. 

Це не всі можливі побічні ефекти апалутаміду.

10. Відомості про виробника:

Вироблено в Індії фірмою:

BDR Pharmaceuticals Int'l Pvt. Ltd

R. S. No. 578, Near Effluent Channel Road, Vill. Luna, Tal. Padra,

Dist. Vadodara-391 440. Ґуджарат.

11. Реквізити дозволу або номер ліцензії із зазначенням дати: 

Ліцензія: G/25/2071 видана в листопаді 2022 року

12. Дата перегляду: Січень 2023.